Maresin 1——“消退”糖尿病肾病的新型介质

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Maresin 1——“消退”糖尿病肾病的新型介质
发布日期:2022-05-13 10:45    点击次数:56

李欣悦  徐勇  西南医科大学附属医院

随着糖尿病肾病(DKD)患者的增多,越来越多的糖尿病患者面临着透析的烦恼。因而,探索DKD的发病机制和寻找新的治疗策略至关重要。DKD是一种慢性低度炎症性疾病,炎症消退不足在其发病过程中起重要作用。因此,从“促进炎症及时消退、重建炎症自限机制”入手,探讨肾脏炎症微环境稳态调控新机制,可能为DKD防治提供新的诊治思路。近日,西南医科大学附属医院徐勇教授团队通过研究揭示了新型促炎症消退介质Maresin 1通过受体LGR6介导的抗氧化通路缓解DKD的分子机制,相关成果发表于氧化应激领域重要期刊Oxidative Medicine and Cellular Longevity杂志[1]。

新型促炎症消退介质Maresin 1

Maresin 1是由人体所必需的一种多不饱和脂肪酸——二十二碳六烯酸(DHA)通过代谢酶ALOX12催化而成的促炎症消退介质[2]。目前已知Maresin 1对多种疾病都有抗炎抗免疫作用,例如肺部疾病、肝脏疾病、血管疾病、败血症等,且均是通过促进炎症的消退来缓解疾病[3]。Morita Y等人报道,3~4期DKD受试者的尿Maresin 1低于1或2期DKD受试者和对照组[4]。徐勇教授团队之前的研究表明,Maresin 1通过减轻氧化应激(ROS)和炎症来保护小鼠肾小球系膜细胞免受高糖毒性[5]。然而,Maresin 1减轻ROS的机制及其对DKD的作用尚未完全阐明。

DKD患者血清Maresin1浓度降低,且与DKD发生显著相关

检测正常对照、2型糖尿病无肾病患者(T2DM)、DKD患者血清Maresin 1水平,并进行相关性分析。结果发现,和正常组相比,T2DM患者血清Maresin 1浓度降低,DKD患者血清Maresin 1浓度较T2DM患者低(图1)。

图1. 正常组、T2DM组和DKD组的血清MaR1水平

多因素logistic回归分析显示,在控制年龄、性别、体重指数(BMI)、血压和脂质谱后,降低的血清Maresin 1浓度与T2DM(伴或不伴有DKD)显著相关(OR分别为0.889和0.758)。

Maresin 1改善DKD模型小鼠的肾脏损伤

研究团队予以Maresin 1干预2型糖尿病肾病小鼠模型,检测小鼠血糖、尿蛋白、尿肌酐、肾脏炎症等。结果发现,Maresin 1改善了DKD小鼠模型的高血糖,降低其尿蛋白/尿肌酐(UACR)水平(图2)。

图2. MaR1改善DKD小鼠模型的高血糖,降低UACR水平

病理检查和免疫组化染色发现,Maresin 1改善了DKD小鼠模型的肾小球肥大,减轻其肾脏炎症(IL-1β和IL-18),缓解其肾小管损伤(肾小管损伤标志物KIM-1在Maresin 1干预后表达减少)(图3)。

图3. HE和免疫组化染色显示不同组的肾脏病理变化

Maresin 1通过LGR6介导的抗氧化途径“消退”DKD

ROS在DKD的发生发展中的重要作用已被公认[6],团队之前的研究发现MaR1可以抑制高糖诱导的小鼠肾小球系膜细胞的ROS[5]。那么,Maresin 1是通过什么“途径”抑制ROS,进而“消退”DKD的呢?

研究发现,Maresin 1的受体LGR6在DKD患者中降低,而予以DKD小鼠模型腹腔注射Maresin 1后,LGR6受体表达上调。这提示,LGR6受体减少可能在DKD的发生发展中起一定作用,且Maresin 1与其受体LGR6之间形成正反馈。

进一步发现,LGR6受体的下游cAMP-SOD2在DKD小鼠模型中也是降低的,Maresin 1腹腔注射可升高cAMP-SOD2水平。细胞实验敲降肾小管细胞的LGR6后予以Maresin 1干预,发现Maresin 1减轻高糖诱导的cAMP、SOD2的低表达和IL-18、IL-1β炎症因子的产生(图4)。

图4. Maresin1(MaR1)缓解DKD的机制示意图

综上,徐勇教授团队通过细胞、动物和人群水平在体内和体外研究表明,血清Maresin 1水平与DKD的发生发展呈负相关,外源性Maresin 1干预可上调其受体LGR6的表达,通过LGR6介导的cAMP-SOD2抗氧化途径可缓解DKD的病理进展,这为DKD的诊治提供了新的预测因子和潜在治疗靶点。

参考文献

(上下滑动可查看)

1. Li X, Xu B, Wu J, Pu Y, Wan S, Zeng Y, Wang M, Luo L, Zhang F, Jiang Z, Xu Y. Maresin 1 Alleviates Diabetic Kidney Disease via LGR6-Mediated cAMP-SOD2-ROS Pathway. Oxid Med Cell Longev. 2022 Apr 19; 2022: 7177889.

2. Pollack RM, Donath MY, LeRoith D, Leibowitz G. Anti-inflammatory Agents in the Treatment of Diabetes and Its Vascular Complications. Diabetes Care. 2016; 39 Suppl 2: S244-S252.

3. Li QF, Hao H, Tu WS, Guo N, Zhou XY. Maresins: anti-inflammatory pro-resolving mediators with therapeutic potential. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020; 24(13): 7442-7453.

4. Morita Y, Kurano M, Sakai E, Sawabe M, Aoki J, Yatomi Y. Simultaneous analyses of urinary eicosanoids and related mediators identified tetranor-prostaglandin E metabolite as a novel biomarker of diabetic nephropathy. J Lipid Res. 2021; 62: 100120.

5. Tang S, Gao C, Long Y, Huang W, Chen J, Fan F, Jiang C, Xu Y. Maresin 1 Mitigates High Glucose-Induced Mouse Glomerular Mesangial Cell Injury by Inhibiting Inflammation and Fibrosis. Mediators Inflamm. 2017; 2017: 2438247.

6. Jha JC, Banal C, Chow BS, Cooper ME, Jandeleit-Dahm K. Diabetes and Kidney Disease: Role of Oxidative Stress. Antioxid Redox Signal. 2016; 25(12): 657-684.

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(来源:《国际糖尿病》编辑部)

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